Sentenze nº T-783/17 of Tribunal General de la Unión Europea, September 19, 2019

• Resolution Date: September 19, 2019
• Issuing Organization: Tribunal General de la Unión Europea
• Decision Number: T-783/17

Medicinali per uso umano - Sospensione dell’autorizzazione all’immissione in commercio di agenti di contrasto per uso umano a base di gadolinio - Articoli 31 e 116 della direttiva 2001/83/CE - Principio di precauzione - Parità di trattamento - Proporzionalità - Imparzialità

Nella causa T-783/17,

GE Healthcare A/S, con sede in Oslo (Norvegia), rappresentata da D. Scannell, barrister, G. Castle e S. Oryszczuk, solicitors,

ricorrente,

contro

Commissione europea, rappresentata da M. Wilderspin e A. Sipos, in qualità di agenti,

convenuta,

avente ad oggetto una domanda fondata sull’articolo 263 TFUE e diretta all’annullamento della decisione di esecuzione C(2017) 7941 final della Commissione, del 23 novembre 2017, riguardante, nel quadro dell’articolo 31 della direttiva 2001/83/CE del Parlamento europeo e del Consiglio, del 6 novembre 2001, recante un codice comunitario relativo ai medicinali per uso umano, le autorizzazioni all’immissione in commercio di agenti di contrasto per uso umano a base di gadolinio contenenti una o più delle sostanze attive «acido gadobenico, gadobutrolo, gadodiamide, acido gadopentetico, acido gadoterico, gadoteridolo, gadoversetamide e acido gadossetico», nella parte in cui tale decisione riguarda l’omniscan,

IL TRIBUNALE (Quarta Sezione),

composto da H. Kanninen, presidente, L. Calvo-Sotelo Ibáñez-Martín (relatore) e I. Reine, giudici,

cancelliere: P. Cullen, amministratore

vista la fase scritta del procedimento e in seguito all’udienza del 29 gennaio 2019,

ha pronunciato la seguente

Sentenza

1. Fatti

   1 La ricorrente, GE Healthcare A/S, è una società controllata norvegese interamente detenuta dalla GE Healthcare Inc. Essa fa parte del gruppo di società GE Healthcare, attivo in diverse attività mediche e farmaceutiche in tutto il mondo.

   2 La ricorrente è il fabbricante dell’omniscan (gadodiamide) ed è titolare delle autorizzazioni all’immissione in commercio (in prosieguo: le «AIC») di tale prodotto in quindici Stati membri.

   3 L’omniscan è un prodotto di contrasto a struttura lineare a base di gadolinio (in prosieguo: il «gadolinio lineare»), diversamente dai prodotti di contrasto sempre a base di gadolinio, ma a struttura macrociclica (in prosieguo: il «gadolinio macrociclico»). Viene somministrato per via endovenosa e viene utilizzato come intensificatore di contrasto, al fine di migliorare le immagini ottenute dalla risonanza magnetica per immagini (in prosieguo: la «RMI») e dall’angiografia con risonanza magnetica. I mezzi di contrasto a base di gadolinio consentono di migliorare la visualizzazione dei tumori e delle lesioni nei pazienti e di ottimizzare la precisione della diagnosi di malattie croniche come il cancro e le malattie cardiache. Essi sono classificati tra i medicinali.

   4 Nel corso del 2010, il comitato per i medicinali per uso umano (in prosieguo: il «CHMP») ha riscontrato l’esistenza di un nesso tra i mezzi di contrasto a base di gadolinio e la fibrosi sistemica nefrogenica nei pazienti affetti da insufficienza renale grave. Tale riscontro ha portato all’adozione di misure di gestione di detto rischio. Queste misure includono avvertenze contenute nelle informazioni sul prodotto, restrizioni dell’uso nei pazienti affetti da insufficienza renale e una controindicazione nei pazienti con insufficienza renale grave o acuta.

   5 Il 14 gennaio 2016 è stata svolta una valutazione congiunta di documenti che raccolgono e analizzano gli effetti avversi provocati dai medicinali, altresì denominati rapporti periodici di aggiornamento sulla sicurezza (in prosieguo: i «PSUR»). In occasione di tale valutazione dei PSUR, dedicata ai mezzi di contrasto a base di gadolinio, il comitato per la valutazione dei rischi per la farmacovigilanza (in prosieguo: il «PRAC») ha osservato che alcune pubblicazioni menzionavano una ritenzione del gadolinio nel corpo umano, in particolare nel cervello, ma che fino ad allora non era stata individuata alcuna conseguenza clinica di tale ritenzione. In tale fase, il PRAC ha ritenuto che il rapporto rischi/benefici dell’omniscan restasse positivo. Tuttavia, il PRAC ha raccomandato di aggiungere l’accumulo e la ritenzione del gadolinio nel cervello nel piano di gestione dei rischi e di precisarvi che il significato clinico di tale ritenzione era un’informazione mancante. Infine, il PRAC ha suggerito che tale accumulo e le sue conseguenze cliniche fossero esaminate approfonditamente.

   6 Il 9 marzo 2016 la Commissione europea ha dato l’impulso per l’adizione prevista dall’articolo 31 della direttiva 2001/83, con la motivazione che un riesame dei mezzi di contrasto a base di gadolinio avrebbe dovuto consentire una valutazione più approfondita delle prove del loro accumulo nel cervello. La Commissione ha aggiunto che un esame siffatto avrebbe dovuto altresì consentire una rivalutazione del rapporto rischi/benefici di tali agenti, al fine di determinare se le AIC dovevano essere mantenute, modificate, sospese o revocate.

   7 L’articolo 31, paragrafo 1, primo comma, della direttiva 2001/83 prevede una procedura secondo la quale «[i]n casi particolari che coinvolgono gli interessi dell’Unione, gli Stati membri, la Commissione, il richiedente o il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deferiscono la questione al [CHMP] affinché si applichi la procedura di cui agli articoli 32, 33 e 34 prima che sia presa una decisione sulla domanda, sulla sospensione o sulla revoca dell’[AIC], oppure su qualsiasi altra variazione dell’[AIC] che appaia necessaria». Inoltre, il secondo comma dell’articolo 31, paragrafo 1, della direttiva 2001/83 dispone che «[l]a questione è deferita al [PRAC] (...) qualora tale deferimento derivi dalla valutazione di dati connessi alla farmacovigilanza di un medicinale autorizzato. Il [PRAC] formula una raccomandazione (...). La raccomandazione finale è trasmessa al [CHMP]».

   8 Al termine di una prima raccomandazione del 9 marzo 2017, il PRAC ha raccomandato in particolare la sospensione dell’AIC dell’omniscan.

   9 Il 20 marzo 2017 la ricorrente ha chiesto il riesame della prima raccomandazione del PRAC. In tale domanda di riesame, la ricorrente ha fatto valere che detta prima raccomandazione si fondava su errori e omissioni, che non era stata operata una giusta valutazione del rapporto rischi/benefici dell’omniscan e che il principio di precauzione non era stato applicato correttamente. La ricorrente ha peraltro contestato la composizione del gruppo di esperti consultato dal PRAC. Infine, la ricorrente ha ritenuto che la sospensione dell’AIC dell’omniscan fosse sproporzionata alla luce della possibilità di adottare altre misure di minimizzazione dei rischi.

   10 Il PRAC ha formulato una seconda raccomandazione il 6 luglio 2017. Essa non differisce affatto dalla prima.

   11 Il PRAC ha così ammesso che il gadolinio poteva essere rilevato nel cervello dopo la sua somministrazione. Ha altresì osservato che le conseguenze cliniche a lungo termine della sua ritenzione nel cervello restavano sconosciute e che, anche se non era stato ancora dimostrato che tale accumulo comportasse effetti avversi di tipo neurologico, i dati a lungo termine erano limitati. Il PRAC ha tuttavia osservato che l’assenza o l’insufficienza d’informazioni disponibili sugli effetti del gadolinio negli studi di casi non potevano essere considerate una prova dell’assenza di tossicità di tale mezzo nel cervello. Tenuto conto, in particolare, di dati che suggeriscono una dechelazione dei mezzi lineari in vivo e delle zone del cervello interessate, il PRAC ha considerato che erano plausibili sia effetti dannosi, come disturbi delle abilità motorie fini o compromissione cognitiva, che potenziali interazioni con i processi della malattia. Il PRAC ha ritenuto che le preoccupazioni in merito al rischio di lesioni neurologiche associate all’accumulo di gadolinio nel cervello fossero ragionevoli e serie. Tuttavia, il PRAC ha espresso il parere secondo il quale, sebbene i mezzi a base di gadolinio lineare e macrociclico avessero entrambi la capacità di distribuirsi nel cervello, i mezzi lineari vi erano trattenuti per un anno o più, mentre i macrociclici mostravano un aumento solo temporaneo della concentrazione di gadolinio nel cervello ed erano soggetti a un dilavamento precoce.

   12 Peraltro, nonostante la ricorrente facesse valere che l’omniscan beneficiava di un’unica indicazione per l’imaging di perfusione del miocardio in quattro Stati membri in conseguenza dell’interesse specifico che esso presentava per tale imaging, il PRAC ha contestato l’interesse in questione. Il PRAC ha osservato che l’omniscan beneficiava di un’indicazione anche per una RMI di tutto il corpo che incudeva l’imaging del cuore, compreso l’imaging di perfusione del miocardio. Il PRAC ha altresì ricordato che l’uso di mezzi di contrasto a base di gadolinio era controindicato nei pazienti affetti da insufficienza renale grave o acuta, ma ha constatato che, a seguito dell’introduzione di misure di minimizzazione dei rischi nel 2010, non era stato osservato alcun nuovo caso confermato di fibrosi sistemica nefrogenica. Il PRAC ha inoltre riportato la comparsa di placche cutanee a seguito dell’iniezione di gadolinio lineare. Infine, per quanto riguarda le reazioni d’ipersensibilità, il PRAC ha ammesso che il riassunto delle caratteristiche dell’omniscan comprendeva già avvertenze e misure di riduzione dei rischi appropriate, ma ha anche rilevato che le asserite differenze tra l’Omniscan e gli altri mezzi di contrasto a base di gadolinio erano, a tal riguardo, troppo tenui per influenzare il rapporto rischi/benefici.

   13 Alla luce di quanto precede, tenendo conto dell’esistenza di prodotti sostitutivi e dell’esistenza di gravi preoccupazioni per quanto riguarda potenziali disturbi neurologici, e dei rischi già associati all’utilizzo di mezzi di contrasto a base di gadolinio lineare, ivi compreso il rischio significativo di fibrosi sistemiche nefrogeniche e di comparsa di placche cutanee, il PRAC ha...